1642年，当时的John Amsterdam (Nikolaj Coster-Waldau) 是荷兰驻新阿姆斯特丹（New Amsterdam，后成为今天的纽约市）殖民军队的一名士兵。一位被他救下的印第安姑娘，作为回报，赠予他一份意料之外的礼物——她在他身上施加了永生魔法，不遇到真爱便不会变老。
在漫长的三个多世纪中，John经历了各种无休止的冒险，不同的职业，609位女友和35只宠物狗。他见证了纽约市的历史变迁，他就是纽约的活百科全书。特殊的经历与本身的聪慧，使他成为了NYPD最出色的命案侦探。他在热情活泼、意志坚强的女搭挡EVA MARQUEZ (Zuleikha Robinson)的协助下，成功破获了一起又一起离奇命案。
但是当对永生的兴奋感渐渐消逝的时候，John陷入了孤独。单调重复的生活使永生不再是上天的赐礼，而成为一种诅咒。他所爱的人一个个从苍老到死去，夜总会的老板Omar(Stephen Henderson)是John唯一的知己与终生挚友，多年来一直替他守护着秘密。
一天，在追踪嫌犯的过程中，John突发心脏病猝死。再次复活的他意识到，他的心之所以会这么痛，是因为他的真爱已经出现了。从此，奔波于城市之中的神探John Amsterdam，一面绞尽脑汁寻找凶犯，一面期盼这个和自己的命运捆在一起的女人再次出现。