上一季末尾，Sam被Ru利用，设计并且杀死了Lilith，打破了最后一道封印，撒旦（MarkPellegrino）即从封印中解放。第五季里，人间将变成地狱，两兄弟即将面对一个前所未有的实力巨大的对手并不得不与之战斗到底，从而拯救世界，在这场斗争中，《圣经》（《圣经故事第一季》是关于圣经的美剧）中提到的「天启四骑士」（FourHorsemenoftheApocalypse）将现身。他们又被称作「末日四骑士」，描述的是在世界终结、全人类面临审判之时，有羔羊解开书卷七封印，召唤来分别骑着白、红、黑、绿四匹马的骑士，将战争、饥荒、瘟疫和死亡带给接受最终审判的人类，届时天地失调，日月变色，随后就是世界毁灭。本剧中的「末日四骑士」当然不会骑马－－他们的坐骑是马力巨大的美式肌肉车 （musclecars）。毫无疑问，当撒旦现身的时候，「上帝」也会现身。虽然EricKripke不肯透露这个角色由谁来扮演，但「他肯定是本剧的一部分」，「我们本季肯定见到他」。Sam和Dean这一季将发生什么？「我们让两兄弟分开太久了，是时候让他们团聚了，这是我们欠观众的。他们复合的过程是缓慢而痛苦的。我们分裂了他们的感情，现在我们要重建它。」第三位制片人BenEdlund透露了一个小秘密：在某一集中，观众将透过Dean的视角看到五年之后的世界是什么样子。但是BenEdlund坚决不肯说Dean看到的未来是否可被修改或逆转。未来会「随时变化」吗？能被人操纵吗？现在还不得而知。SeraGamble补充说，第五季比第四季「明亮」多了－－即便末日将至，故事却并不特别「黑暗」。相反，第五季「非常有趣」。MishaCollins则说，在这个过程中堕落天使Castiel将深刻体会「做一个凡人是什么滋味」。Castiel会保持90%的天使身份，10%的凡人情感。第五季开始时，Castiel将在一场大战中「化为齑粉」，但他会以某种方式回来－－后背上多了一只「牛眼」。从此之后，他成了「黑白两道」争相追杀的对象，他只能疲于奔命。为了活命，他被迫与Winchester兄弟联手。Castiel在第五季将是一位常规角色。
第五季将是“圣经”之季，圣经里讲述的世界末日景象在本剧中将得到体现。